Un equipo de investigadores del Centro de Investigación del Cáncer ha identificado uno de los mecanismos responsables de la resistencia del cáncer de vías biliares intrahepático a la quimioterapia. El estudio, publicado en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, ha demostrado una posible estrategia para revertirla en modelos experimentales. Señala que los fibroblastos presentes en el microambiente tumoral actúan como un auténtico «escudo» que protege al tumor frente a los tratamientos convencionales. Además, los investigadores han comprobado que un fármaco ya utilizado en otros tipos de cáncer podría aumentar la eficacia de la quimioterapia.
El cáncer de vías biliares intrahepático es uno de los tumores hepáticos más agresivos y difíciles de tratar. Se origina en los conductos biliares situados dentro del hígado y suele diagnosticarse en fases avanzadas debido a que sus síntomas, como el dolor abdominal o la pérdida de peso, aparecen cuando la enfermedad ya está muy desarrollada. En consecuencia, solo uno de cada cinco pacientes puede beneficiarse de una intervención quirúrgica que continúa siendo el único tratamiento con potencial curativo. Para el resto de los casos, la terapia estándar combina inmunoterapia con los fármacos gemcitabina y cisplatino. Sin embargo, muchos tumores desarrollan resistencia a estos medicamentos, reduciendo significativamente su eficacia y las posibilidades de supervivencia.
«En este tipo de cáncer, el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo», explica Javier Vaquero, investigador del Centro de Investigación del Cáncer y responsable del estudio.
Los fibroblastos, protagonistas de la resistencia al tratamiento
La investigación se ha centrado en el denominado microambiente tumoral, es decir, el conjunto de células y estructuras que rodean al tumor y condicionan su comportamiento. Los investigadores comprobaron que los fibroblastos asociados al cáncer, unas células encargadas de proporcionar soporte al tejido tumoral, expresan de forma generalizada la proteína ZEB1. Esta proteína activa la expresión del gen antiapoptótico BCL2, responsable de impedir la muerte programada de las células, lo que favorece la resistencia frente a la gemcitabina y el cisplatino.
Según explica Vaquero, estos fibroblastos no solo se vuelven resistentes a los tratamientos, sino que además liberan moléculas capaces de proteger también a las células tumorales. Entre ellas, el equipo identificó tres factores solubles especialmente relevantes: CTGF, IL6 e IL8, que favorecen la supervivencia del tumor y reducen el efecto de la quimioterapia.
Modelos tridimensionales que reproducen mejor el tumor
El trabajo se desarrolló a partir del análisis de 45 muestras de pacientes, datos de secuenciación de célula única y modelos celulares tanto bidimensionales como tridimensionales. Una de las principales aportaciones metodológicas del estudio ha sido el uso de esferoides tridimensionales, pequeñas estructuras celulares que reproducen de forma mucho más fiel la organización y el comportamiento de un tumor real que los cultivos convencionales.
Estos modelos permitieron combinar células tumorales con fibroblastos asociados al cáncer y analizar cómo el entorno celular modifica la respuesta a los tratamientos. «Al combinar células tumorales y fibroblastos asociados al cáncer en un mismo esferoide, hemos podido analizar de forma más realista cómo el entorno que rodea a las células tumorales condiciona su respuesta a la quimioterapia», señala Vaquero.
Venetoclax podría potenciar la eficacia de la quimioterapia
A partir de estos resultados, los investigadores evaluaron una posible estrategia terapéutica basada en venetoclax, un inhibidor de BCL2 que actualmente se utiliza para tratar determinados cánceres hematológicos. En los modelos experimentales, la combinación de venetoclax con gemcitabina y cisplatino consiguió aumentar la sensibilidad del tumor a la quimioterapia, debilitando el mecanismo de resistencia generado por los fibroblastos. «El uso combinado de quimioterapia e inhibidores de BCL2 podría mejorar la respuesta en pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático», afirma Vaquero.
Un posible biomarcador para futuros ensayos clínicos
Los investigadores observaron además que la proteína ZEB1 estaba presente en los fibroblastos de todas las muestras de pacientes analizadas, lo que refuerza su relevancia como posible biomarcador terapéutico. No obstante, advierten de que todavía será necesario validar estos resultados en estudios clínicos con un mayor número de pacientes antes de trasladar esta estrategia a la práctica asistencial. Los autores consideran que una evaluación más amplia de ZEB1 y BCL2 permitirá diseñar futuros ensayos clínicos que combinen la quimioterapia estándar con venetoclax u otros inhibidores de BCL2 para mejorar el tratamiento de esta enfermedad.
Una investigación internacional liderada desde Salamanca
El estudio ha sido liderado por el laboratorio de Javier Vaquero en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC-CSIC-USAL-FICUS), con la colaboración de la Sorbonne Université, el Hospital Saint-Antoine de París, la Universidad Técnica de Múnich, la Universidad de Rennes y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL).
La investigación ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, fondos FEDER de la Unión Europea y la Junta de Castilla y León. Además, ha contado con el apoyo de la Fundación Samuel Solórzano Barruso y de redes nacionales y europeas especializadas en cáncer hepático y de vías biliares, entre ellas CIBEREHD y Precision-BTC-Network.
El trabajo aporta una nueva vía para comprender por qué este tumor desarrolla resistencia a la quimioterapia y abre la puerta al diseño de terapias combinadas que podrían mejorar el pronóstico de una de las neoplasias hepáticas con peor supervivencia.
