Un equipo del Instituto de Neurociencias (IN-CSIC-UMH) ha identificado un mecanismo del sistema inmunitario que podría ayudar a explicar por qué la enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. El estudio, publicado en la revista Journal of Neuroinflammation, revela que la denominada señalización por interferón presenta una activación mucho más intensa en mujeres con alzhéimer, favoreciendo procesos inflamatorios asociados a la neurodegeneración.
La investigación, liderada por José P. López-Atalaya, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), abre nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos dirigidos a modular esta respuesta inmunitaria y reducir la progresión de la enfermedad. Aunque la mayor esperanza de vida femenina explica parte de la mayor incidencia del alzhéimer, cada vez existen más evidencias de que también intervienen factores biológicos. La señalización por interferón constituye uno de los principales mecanismos de defensa del organismo frente a las infecciones víricas. Sin embargo, cuando permanece activada de forma prolongada puede favorecer procesos inflamatorios perjudiciales para el cerebro.
El equipo del Instituto de Neurociencias observó que esta vía inmunitaria se encuentra significativamente más activada en mujeres con enfermedad de Alzheimer que en hombres, incluso cuando ambos presentan un grado similar de afectación cerebral. «Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con alzhéimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva», explica José P. López-Atalaya.
El papel de la microglía en la neuroinflamación
Para llegar a estas conclusiones, los investigadores analizaron tejido cerebral post mortem de pacientes con alzhéimer y combinaron esos datos con modelos animales de la enfermedad y técnicas de secuenciación de ARN de célula única. El trabajo permitió identificar a la microglía, las principales células inmunitarias del cerebro, como uno de los focos donde esta respuesta por interferón se activa con mayor intensidad. Aunque la microglía desempeña una función esencial en la protección del sistema nervioso, su activación prolongada puede desencadenar procesos inflamatorios que dañan las neuronas y aceleran la progresión de enfermedades neurodegenerativas. Según Verónica López López, primera autora del estudio, los resultados refuerzan la evidencia de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la evolución del alzhéimer.
Una posible nueva estrategia terapéutica
Los investigadores también quisieron determinar si la activación de esta vía inmunitaria era únicamente una consecuencia de la enfermedad o si contribuía directamente a su desarrollo. Los experimentos demostraron que activar la señalización por interferón era suficiente para provocar inflamación cerebral y alteraciones en los circuitos relacionados con la memoria. Además, comprobaron que potenciar esta respuesta específicamente en la microglía agravaba tanto la neuroinflamación como los procesos asociados a la neurodegeneración.
Por el contrario, el bloqueo farmacológico de la proteína STING, fundamental para activar la señalización por interferón, consiguió reducir la inflamación cerebral, disminuir las alteraciones neuropatológicas y mejorar el rendimiento en pruebas de memoria espacial en hembras de modelos experimentales de alzhéimer. Estos resultados sitúan la vía del interferón como una posible diana terapéutica para futuras estrategias dirigidas a ralentizar la progresión de la enfermedad.
Un avance que deberá confirmarse en pacientes
Los autores subrayan que los hallazgos se han obtenido principalmente en modelos experimentales y que serán necesarios ensayos clínicos para comprobar si este enfoque puede trasladarse a pacientes. No obstante, consideran que el trabajo aporta una nueva explicación biológica sobre la mayor vulnerabilidad de las mujeres frente al alzhéimer y abre una línea prometedora para desarrollar tratamientos capaces de modular la neuroinflamación.
En la investigación también participaron científicos del CSIC en el Instituto de Neurociencias, la Universitat de Barcelona, la Universidad de Sevilla y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). El estudio ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Programa Severo Ochoa, la Generalitat Valenciana, la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno, la Fundación Ramón Areces, la Fundación «la Caixa» y la Fundación Pasqual Maragall.
