Una colaboración internacional con participación del CSIC ha desarrollado y validado una estrategia automatizada que integra cristalografía de rayos X, herramientas computacionales, síntesis química robótica y análisis biofísico para acelerar una de las fases más complejas del descubrimiento de medicamentos. El sistema permite conectar en un mismo flujo de trabajo procesos que habitualmente se realizan por separado, de forma que los resultados obtenidos en cada etapa sirven para orientar inmediatamente la siguiente ronda de diseño y experimentación.
El objetivo es mejorar especialmente el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos, una estrategia en la que se identifican pequeñas moléculas capaces de unirse a una proteína y posteriormente se modifican para aumentar su actividad y selectividad. La cristalografía permite determinar con precisión dónde se une cada fragmento, pero transformar esa información estructural en moléculas con potencial terapéutico exige normalmente numerosos ciclos de diseño, síntesis y evaluación.
El nuevo método conecta estas etapas mediante un proceso automatizado. Las instalaciones XChem del sincrotrón Diamond Light Source, en Reino Unido, fueron el escenario en el que se desarrolló el trabajo, liderado por el investigador de la Universidad de Oxford Frank von Delft y con participación del CSIC. Daniel Muñoz Reyes, primer autor del estudio, realizó allí una estancia predoctoral a través del programa iMOVE del CSIC.
En un único ciclo experimental de tres meses se diseñaron y sintetizaron más de 250 compuestos químicamente diversos a partir de fragmentos identificados mediante cristalografía. La síntesis robótica permitió generar los compuestos a bajo coste y su evaluación pudo realizarse incluso directamente a partir de las mezclas de reacción, reduciendo la necesidad de purificar individualmente cada molécula antes de comprobar su interacción con la proteína.
El sistema permite así explorar regiones del espacio químico que serían difíciles de abordar mediante procedimientos convencionales. Además de determinar qué moléculas se unen a la proteína, el análisis permite conocer cómo lo hacen y qué zonas de la proteína pueden aprovecharse para modificar su función. Esta información puede utilizarse de forma inmediata para diseñar nuevas moléculas.
Aplicación a una proteína relacionada con enfermedades neurológicas
La estrategia se ha probado con el Sensor Neuronal de Calcio 1 (NCS-1), una proteína implicada en procesos esenciales del sistema nervioso central y asociada a diferentes trastornos neurológicos. Su superficie de interacción es especialmente compleja, lo que dificulta el desarrollo de moléculas capaces de modular de forma selectiva sus interacciones con otras proteínas.
El trabajo permitió identificar moléculas candidatas capaces de modular la interacción de NCS-1 con receptores neuronales implicados en procesos de neurodegeneración. Entre los resultados destaca la identificación de un candidato que podría contribuir al restablecimiento de la actividad neuronal en la enfermedad de Alzheimer. Se trata todavía de resultados de descubrimiento de moléculas, no de un tratamiento disponible para pacientes.
Automatizar para reducir tiempo y costes
La principal aportación del método es integrar en un único circuito tecnologías que normalmente funcionan de manera independiente. La cristalografía aporta información estructural, las herramientas computacionales ayudan a seleccionar y conectar fragmentos, la robótica permite generar rápidamente nuevas moléculas y las técnicas biofísicas determinan su interacción con la diana.
Según los investigadores, el carácter modular y escalable del sistema permite adaptarlo a diferentes proteínas y proyectos de descubrimiento de fármacos. El objetivo es reducir el número de ciclos largos de diseño, síntesis y caracterización y avanzar con mayor rapidez desde una primera interacción molecular hasta nuevas familias de compuestos que puedan optimizarse como potenciales candidatos a medicamentos.
El trabajo, en el que participa el Instituto de Química Física Blas Cabrera del CSIC, se ha publicado en la revista Chemical Science bajo el título “A resource-efficient structure-based workflow for fragment progression enables parallel hit discovery and validation of functionally diverse modulators of NCS-1 protein–protein interactions”.
